Ist TEG der richtige Test?

May 17, 2023

Autor:Oksana Volod, MD //Datum:1. MAI 2023 //Quelle:Klinische Labornachrichten

Dr. Hellmut Hartert erfand 1948 in Deutschland die Thromboelastographie (TEG), den ersten viskoelastischen Test (VET) (1). Dies geschah bereits vor dem aktivierten partiellen Thromboplastinzeittest (aPTT), den Langdell, Wagner und Brinkhous erstmals 1953 beschrieben (2). Kurz darauf entwickelte sich aus der TEG die Rotationsthromboelastometrie (ROTEM). Beide Geräte ermöglichen eine visuelle Echtzeitbeurteilung der Gerinnselbildung und -auflösung bei Blutfluss mit niedriger Scherrate mithilfe der sogenannten Cup-and-Pin-Technologie.

Erst mit der Einführung eines zellbasierten Hämostasemodells im Jahr 1994 wurde die Berufsbildung in klinischen Labors umfassend übernommen, was die Bedeutung von Blutplättchen und Gewebefaktoren für die Hämostase zeigte. Ihre anfänglichen Anwendungen beschränkten sich auf Lebertransplantationen und Herzoperationen.

Bei der Behandlung von Traumapatienten hat es sich als schwierig erwiesen, sich auf herkömmliche plasmabasierte Gerinnungstests (CCT) zu verlassen. Das Aufkommen datengesteuerter Algorithmen unter Verwendung der Berufsbildung erwies sich als zuverlässige Methode zur Vorhersage des Transfusionsbedarfs und zur Steuerung der Transfusionstherapie bei traumatischen Verletzungen (3). Die COVID-19-Pandemie hat die Notwendigkeit einer schnellen Beurteilung der Hämostase von COVID-19-Patienten und einer angemessenen Behandlung ihrer Koagulopathie exponentiell erhöht, da bei vielen Patienten mit COVID-19 ein ungewöhnlich erhöhtes Risiko für Blutgerinnsel besteht.

In den letzten zwei Jahrzehnten waren TEG 5000 (Haemonetics Corporation) und ROTEM delta (Werfen) die wichtigsten VET-Technologien bzw. „Legacy-Geräte“. Beide Technologien erfordern Personal zum Pipettieren von Blut und sind anfällig für menschliches Versagen. Ein weiteres älteres lineares Bewegungssystem, Sonoclot (Sienco), ist in den USA nicht weit verbreitet und wird hier nicht besprochen.

Um die Präzision zu verbessern, das Risiko menschlicher Fehler zu verringern und die Durchführung des Tests zu vereinfachen, haben Unternehmen kürzlich mehrere neue Generationen kartuschenbasierter automatisierter VET entwickelt, die von der Food and Drug Administration (FDA) für bestimmte klinische Indikationen zugelassen wurden. Die Vorteile und Grenzen dieser Tests sowie ihre klinischen Indikationen werden im Folgenden erläutert.

Eine neue Generation der Thromboelastographie, TEG 6s (Haemonetics), beurteilt die viskoelastischen Eigenschaften des Blutes mithilfe der Resonanztechnologie (4). Die Resonanzänderung wird durch die Leuchtdiode (LED) gemessen. Die gesammelten Daten werden in ein Diagramm umgewandelt, das mit dem bei der Cup-and-Pin-Methode verwendeten Diagramm identisch ist. Pneumatisch gesteuerte Mikrofluidkartuschen verbessern die Probenhandhabung und minimieren die Auswirkungen präanalytischer Variablen, die das ursprüngliche TEG-Gerät beeinflussten. Es ist jedoch immer noch das Pipettieren der Probe in die Kartusche erforderlich.

Derzeit sind in den USA drei TEG 6s-Kartuschen von der FDA für erwachsene Patienten zugelassen: globale Hämostase (GH) für Herz-Kreislauf-Operationen, globale Hämostase mit Lyse (GHL) für Traumakoagulopathien und Thrombozytenkartierung (PM).

Das ROTEM Sigma-Gerät (Werfen) ist ein vollständig automatisiertes, kartuschenbasiertes Gerät, das das Pipettieren von Proben überflüssig macht (4). Es wird immer noch ein Becher- und Stiftsystem verwendet, es werden jedoch gefriergetrocknete Reagenzien verwendet.

Das ROTEM Sigma verfügt über zwei Kartuschen: ROTEM Sigma Complete und ROTEM Sigma Complete + Hep. Die ROTEM Sigma-Komplettkartusche unterscheidet zwischen Hyperfibrinolyse und thrombozytenvermittelter Gerinnselretraktion/FXIII-Mangel und ermöglicht eine In-vitro-Bewertung der antifibrinolytischen Arzneimittelwirkung. Das ROTEM sigma complete + hep erkennt Heparin und heparinähnliche Substanzen.

Kürzlich hat die FDA die Verwendung von ROTEM Sigma bei erwachsenen Patienten zur Beurteilung perioperativer Blutungen und/oder Thrombosen bei Herz-Kreislauf-Operationen und Lebertransplantationen zugelassen.

Das Quantra-System (HemoSonics) ist ein neues Gerät, das die viskoelastischen Eigenschaften des Blutes mithilfe einer einzigartigen ultraschallbasierten Technologie namens Schallschätzung der Elastizität mittels Resonanzsonorheometrie (SEER) bewertet (4). Der Quantra-Analysator ist ein kartuschenbasiertes, vollautomatisches Vierkanalgerät. Die Kartusche ist die einzige Komponente des Geräts, die in direktem Kontakt mit Blut steht. Die Probe wird durch direktes Anschließen eines Standard-Vollblutröhrchens mit 3,2 % Citrat an den Einlassanschluss der Kartusche eingeführt. Die Probe wird dann automatisch in die Kartusche gezogen, um den Test zu starten. Es ist kein Probenpipettieren erforderlich.

Derzeit sind in den USA zwei Quantra-Kartuschen von der FDA für erwachsene Patienten zugelassen: QPlus für den perioperativen Einsatz bei Herz- und größeren orthopädischen Eingriffen (keine Lysebeurteilung) und Qstat für Trauma- und Lebertransplantationschirurgie (ermöglicht die Lysebeurteilung).

Im Gegensatz zu TEG- und ROTEM-Kurven werden Quantra-Ergebnisse als Skalen oder Kurven auf einem Bildschirm angezeigt, was intuitiver und einfacher zu interpretieren ist.

Ein weiterer wichtiger Unterschied von Quantra zu klassischen Becher- und Stifttechnologien besteht darin, dass die SEER-Sonorheometrie direkt den Schermodul des Gerinnsels in rationalen Pascal-Einheiten misst, einen objektiven Parameter, der die elastischen Eigenschaften eines festen Materials beschreibt. Im Gegensatz dazu liefern TEG und ROTEM eine eher indirekte Messung der Gerinnselsteifigkeit: maximale Amplitude in Millimetern (MA, mm) bei TEG oder als maximale Gerinnselfestigkeit ebenfalls in Millimetern (MCF, mm) bei ROTEM.

ClotPro (enicor) ist eine viskoelastische 6-Kanal-Cup-and-Pin-Methode, die den ursprünglichen Technologien der TEG 5000- und ROTEM-Delta-Analysatoren ähnelt. ClotPro nutzt die elastische Bewegungsthrombelastographie, eine verbesserte Viskoelastometrietechnik der nächsten Generation. Außerdem wurden die zahlreichen manuellen Pipettier- und Reagenzvorbereitungsverfahren durch die Verwendung einer Standardpipette vereinfacht. Die Pipette enthält vordosierte Reagenzien, die bei Kontakt mit der Blutprobe aktiviert werden.

ClotPro wird hauptsächlich in Europa verwendet und ist in den USA nicht von der FDA zugelassen (3). Tabelle 1 bietet einen zusätzlichen Vergleich der von der FDA zugelassenen Berufsbildungsgänge der nächsten Generation.

Der TEG 5000 verwendet ein mechanisches Erkennungssystem (einen Stift, der mit einem Torsionsdraht in einer Blutprobe hängt und dessen Bewegung überwacht wird). Der TEG 6s misst die Viskoelastizität von Blutgerinnseln mithilfe der Resonanztechnologie, indem er die Blutprobe einer festen Vibrationsfrequenz aussetzt.

Da TEG 6s und TEG 5000 unterschiedliche Methoden zur Beurteilung ähnlicher Gerinnungskomponenten verwenden, gibt es Unterschiede in den absoluten Werten der jeweiligen Parameter der beiden Geräte und sie sind nicht austauschbar. Veröffentlichte Studien an gesunden Spendern, einfachen Herzoperationen und kritisch kranken Patienten zeigen eine starke Korrelation zwischen den beiden Geräten, insbesondere für die Reaktionszeit (R) und die MA-Parameter (5, 6). Beim LY 30-Parameter zur Beurteilung der Fibrinolyse gab es eine schlechte Übereinstimmung zwischen den Geräten mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,33 (6). TEG 5000-basierte Algorithmen dürfen nicht austauschbar für das TEG 6s-Gerät verwendet werden (6, 7).

In den ROTEM Delta- und Sigma-Geräten kommt die gleiche Cup-and-Pin-Technologie zum Einsatz. Dies ermöglicht die Verwendung derselben Algorithmen, die bereits für das ROTEM-Delta-Gerät etabliert sind.

In einer Studie mit kleiner Stichprobe erwies sich das ROTEM-Sigma-Gerät als präzise und lieferte vergleichbare Ergebnisse wie das ROTEM-Delta-Gerät (8). In einer separaten Studie, in der die TEG 6s mit dem ROTEM Sigma verglichen wurden, beobachteten die Autoren starke Korrelationen für R-Zeit, kinetische Zeit und Alpha-Winkel. Die absoluten Werte unterschieden sich erheblich zwischen den beiden Plattformen (9).

In ähnlicher Weise zeigte Quantra eine starke Korrelation mit dem ROTEM-Sigma zur Bestimmung der Gerinnungszeiten und der Gerinnselsteifigkeit. Diese Parameter waren jedoch nicht direkt austauschbar (10).

Ob ältere Geräte oder Geräte der nächsten Generation, keines kann in einer Vergleichsumgebung verwendet werden. Jede Institution muss ihre eigenen gerätespezifischen Referenzbereiche festlegen (4, 11, 12).

Da VETs den Blutfluss bei niedrigen Scherraten beurteilen, reagieren sie nicht empfindlich auf die von Willebrand-Krankheit (vWD), da die Aktivierung des vW-Faktors hohe Scherkräfte und Kollagen erfordert.

Aufgrund der überwältigenden Wirkung von Thrombin auf Blutplättchen können VETs ohne den Einsatz einer speziellen VET-Assay-Modifikation, die als TEG-Thrombozytenkartierung bekannt ist, keine spezifischen Anomalien des Thrombozytenrezeptors erkennen.

Der Nachweis der hämostatischen Kompetenz von Patienten, die mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOACs) oder Warfarin behandelt werden, erfordert auch spezielle Reagenzien und Tests. Die standardmäßigen TEG/ROTEM/Quantra-Aktivatoren aktivieren eine Blutprobe mit einem Kontaktphasenaktivator wie Kaolin oder Ellagsäure. TEG 6s Global- und Thrombozyten-Mapping-Kartuschen, Q Plus-Kartuschen und ROTEM Sigma Complete + Hep-Kartuschen zeigen den Lyseparameter nicht an.

VETs werden häufig bei pädiatrischen Patienten eingesetzt, sind jedoch nur für Erwachsene von der FDA zugelassen

Die sich schnell entwickelnde COVID-19-Pandemie hat eine sich verändernde Landschaft in Bezug auf die Akzeptanz von Berufsbildungen bei der Behandlung von COVID-19-assoziierter Koagulopathie (CAC) offenbart. Herkömmliche Gerinnungstests (CCT) spiegelten die Komplexität hämostatischer Veränderungen nicht wider und standen nicht für eine unmittelbare Entscheidungsfindung am Behandlungsort zur Verfügung. Ärzte, die schweres COVID-19 behandeln, waren daran interessiert, Tests einzusetzen, die helfen könnten

Sie verstehen schnell, ob ein einzelner Patient hypokoagulierbar oder hyperkoagulierbar war oder eine abnormale Fibrinolyse hatte.

Im Januar 2021 gab die FDA Leitlinien heraus, die es Krankenhäusern ermöglichen, alle von der FDA zugelassenen Berufsbildungsgänge für COVID-19-Patienten zu nutzen. Die Agentur gab an, dass der Einsatz dieser Geräte in Krankenhäusern eine Echtzeitbewertung der viskoelastischen Eigenschaften von Vollblut ermöglichen und das Patientenmanagement unterstützen könnte.

In kurzer Zeit wurden zahlreiche Fallberichte sowie prospektive, retrospektive und monozentrische Beobachtungsstudien veröffentlicht, in denen Berufsbildungseinrichtungen zur Untersuchung und Verwaltung von CAC eingesetzt wurden (4). Diese rasche Erweiterung der Literatur zu Berufsbildung und CAC führte zu einer verstärkten Einführung der Berufsbildung der nächsten Generation am Krankenbett in einer Vielzahl anderer klinischer Situationen, einschließlich Trauma, postpartaler Blutung, extrakorporaler mechanischer Sauerstoffversorgung, Chirurgie und Intensivmedizin (12).

Zweifellos wird die Berufsbildung in einer Vielzahl klinischer Umgebungen zu einem Teil der Patientenmanagementprotokolle. Laut Hersteller Haemonetics ist das

Das Unternehmen wird die Nutzung des neuen TEG 6s-Analysegeräts weiter ausbauen und alle TEG 5000-Benutzer nur bis zum 31. März 2029 unterstützen. Nach diesem Datum beabsichtigt es nicht, TEG 5000-Analysegeräte oder Einwegartikel zu verkaufen oder zu warten. Werfen wird wahrscheinlich auch Haemonetics folgen und ROTEM delta vom Markt zurückziehen.

Welche der Berufsbildungsmethoden der nächsten Generation repräsentativer für echte hämostatische Veränderungen, einschließlich Fibrinolyse, ist, ist eine Frage, die durch weitere Forschung geklärt werden muss.

Oksana Volod, MD, ist Leiterin des Gerinnungsberatungsdienstes und Professorin für Pathologie am Cedars-Sinai Medical Center. Sie ist außerdem außerordentliche Professorin für Pathologie an der David Geffen School of Medicine der University of California, Los Angeles. +E-Mail: [email protected]