Ein Vergleich des ClotPro-Systems mit der Rotationsthromboelastometrie in der Herzchirurgie: eine prospektive Beobachtungsstudie

Jul 27, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 17269 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Viskoelastische Gerinnungstests werden zunehmend zur Hämostasekontrolle in der Herzchirurgie eingesetzt. Das ClotPro-System ist ein neuartiges viskoelastisches Gerät, das auf den Prinzipien der Rotationsthromboelastometrie basiert. Unser Ziel war es, ClotPro mit ROTEM- und Plasmakoagulationstests bei Patienten mit kardiopulmonalem Bypass (CPB) zu vergleichen. Blutproben wurden von 25 CPB-Patienten zu (1) Studienbeginn, (2) Beginn der CPB, (3) Ende der CPB und (4) Ende der Operation entnommen. Die Parameter EX-Test, IN-Test, HI-Test und FIB-Test auf ClotPro wurden mit dem entsprechenden ROTEM-Assay (EXTEM, INTEM, HEPTEM und FIBTEM) verglichen. Gleichzeitig wurden Standard-Plasmakoagulationstests und die endogene Thrombinbildung (TG) ausgewertet. Pearson-Korrelationsanalysen zeigten moderate Korrelationen zwischen den Gerinnungszeiten (CTs) (r = 0,63–0,67; p < 0,001) und starke Korrelationen mit der maximalen Gerinnselfestigkeit (MCF) (r = 0,93–0,98; p < 0,001) dazwischen ClotPro und ROTEM. Die MCF-Parameter des EX-Tests und des IN-Tests waren mit akzeptablen prozentualen Fehlern austauschbar (MCF des EX-Tests: 7,3 %, MCF des IN-Tests: 8,3 %), die Ergebnisse des MCF des FIB-Tests (27,0 %) und der CT jedoch nicht (EX- Test-CT: 44,7 %, IN-Test-CT: 31,4 %. Die Korrelationen von PT/INR oder Peak-TG mit EX-Test-CTs waren höher als mit EXTEM-CTs (PT/INR: r = 0,80 und 0,41, Peak-TG: 0,43 bzw. 0,18). Der FIB-Test-MCF weist eine starke Korrelation mit dem Plasma-Fibrinogen- und Faktor-XIII-Spiegel auf (r = 0,84 bzw. 0,66). ROC-Analysen zeigten, dass ClotPro in der Lage war, etablierte ROTEM-Schwellenwerte zu emulieren (Fläche unter den Kurven: 0,83–1,00). ClotPro zeigte starke Korrelationen der MCF-Parameter von ROTEM bei CPB-Patienten. Es kann sinnvoll sein, den ROTEM-basierten Transfusionsalgorithmus in Bezug auf MCF-Parameter zu modifizieren, um Grenzwerte für das ClotPro-Gerät festzulegen.

Bei herzchirurgischen Patienten werden die hämostatischen Funktionen aufgrund des Verlusts von Gerinnungsfaktoren und der Aktivierung des hämostatischen Systems zunehmend gestört1,2. Mehrere randomisierte kontrollierte Studien zeigten die Wirksamkeit viskoelastischer Tests zur Reduzierung des Blutverlusts und der Transfusionen bei Herzoperationen3,4,5. Die aktuellen Blutmanagementrichtlinien empfehlen die Verwendung eines zielgerichteten Transfusionsalgorithmus unter Verwendung viskoelastischer Gerinnungstests6,7,8,9,10. Die am häufigsten verwendeten Geräte sind Rotationsthromboelastometrie (ROTEM®; TEM Innovations GmbH, München, Deutschland) und Thromboelastographie (TEG®; Haemonetics Corporation, Braintree, MA, USA).

Das ClotPro-System (enicor GmbH, München, Deutschland; Haemonetics Corporation) ist ein neuartiges Gerät, das einen modifizierten viskoelastischen Koagulationstest verwendet, der auf dem Prinzip der Rotationsthromboelastometrie basiert11,12,13. Um eine robustere Messung und ein umfassendes Gerinnungsmanagement zu erreichen, sind einige neuartige Technologien integriert, wie z. B. ein Doppellager-Führungssystem, 6 Multitestkanäle und 8 verschiedene Assays13. Mehrere prospektive randomisierte Studien zeigten, dass der ROTEM-basierte Algorithmus zu einer Reduzierung des Fremdbluts bei Patienten führte, die sich einem kardiopulmonalen Bypass (CPB) unterzogen3,4,5. Die Protokollentwicklung für ClotPro kann erleichtert werden, wenn die ClotPro-Ergebnisse mit den etablierten ROTEM-Grenzwerten austauschbar wären14. Bisher wurde ClotPro nicht mit anderen Testsystemen in der Herzchirurgie verglichen. Das Hauptziel dieser Studie bestand darin, verschiedene Parameter des Standard-ClotPro-Tests mit entsprechenden ROTEM-Tests bei Patienten zu vergleichen, die sich einer CPB-Operation unterziehen. Darüber hinaus untersuchten wir die Beziehungen zwischen diesen viskoelastischen Parametern und Plasmakoagulationstests, einschließlich Prothrombinzeit (PT), aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT), Fibrinogen, Faktor XIII (FXIII) und Thrombinbildungstest (TG). Unsere Hypothese war, dass die maximale Gerinnselfestigkeit (MCF) zwischen den entsprechenden ClotPro- und ROTEM-Tests eine starke Korrelation (Koeffizient, r > 0,7) bei CPB-chirurgischen Patienten zeigen würde.

Diese Studie wurde mit Genehmigung des Institutional Review Board der Kyoto Prefectural University of Medicine (ERB-C-752) durchgeführt und alle Verfahren folgten den Richtlinien der Helsinki-Erklärung. Von 25 Patienten wurden nach schriftlicher Aufklärung Vollblutproben entnommen. Einschlusskriterien waren Patienten, bei denen eine elektive CPB-Operation geplant war und die älter als 20 Jahre waren, einen normalen PT und eine aPTT vor der Operation aufwiesen. Patienten, die Antikoagulanzien einnahmen, und Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor der Operation wurden ausgeschlossen. Allen Patienten wurden vor Beginn der CPB 300 IE/kg Heparin verabreicht. Während der CPB wurden die aktivierten Gerinnungszeiten über 450 s gehalten (Hemochron Signature Elite; Instrumentation Laboratory). Nach CPB wurde Heparin mit 3 mg/kg Protaminsulfat umgekehrt.

Vollblutproben wurden zu folgenden Zeitpunkten in Röhrchen mit 3,2 % Natriumcitrat (Venoject II 4,5 ml; Terumo, Tokio, Japan) gesammelt: (1) Ausgangswert nach Einleitung der Anästhesie; (2) Beginn des CPB; (3) das Ende der CPB (vor der Protaminverabreichung) und (4) das Ende der Operation. Das Blut wurde entweder sofort für viskoelastische Vollblutmessungen verwendet oder zentrifugiert, um plättchenarmes Plasma für Plasmakoagulationstests zu erhalten.

Die Viskoelastizität des Vollbluts wurde mit ClotPro und ROTEM Delta bewertet. ClotPro ist eine modifizierte Thromboelastometrie mit 6 unabhängigen Testkanälen. Die Gerinnselbildung wird mit einem Messbecher und einer Nadel gemessen; Im Gegensatz zum ROTEM Delta13 ist der Stift stationär und die Küvette rotiert. Die Änderung der viskoelastischen Eigenschaften wird vom Analysator kontinuierlich erfasst. Alle Reagenzien werden in gebrauchsfertiger, getrockneter Form mit einem Schwamm in Pipettenspitzen geliefert, sodass keine Reagenzienhandhabung erforderlich ist: „Aktivspitzen“-System. Tests werden durch elektronisches Pipettieren von 340 μl Vollblut in eine Spitze eingeleitet. Wir verwendeten 4 Tests auf ClotPro, die den häufig verwendeten extrinsischen, intrinsischen Fibrintests auf ROTEM entsprechen (d. h. EX-Test, IN-Test, HI-Test und FIB-Test) (Tabelle 1). Die Messung wird entweder durch den Gewebefaktor (EX-Test) oder durch Ellagsäure (IN-Test) ausgelöst. Der HI-Test verwendet lyophilisierte Heparinase zur Neutralisierung von Heparin, und eine deutlich verkürzte Gerinnungszeit (CT) des HI-Tests gegenüber der CT des IN-Tests lässt darauf schließen, dass nach der Protaminumkehr noch Heparin vorhanden ist. Im Gegensatz zur Einzelwirkung von Cytochalasin D mit FIBTEM15 misst ClotPro die Fibrin-basierte Viskoelastizität (FIB-Test) mit zwei Medikamenten, Cytochalasin D und einem Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitor (Tirofiban), um den Thrombozytenbeitrag zur Fibrin-Viskoelastizität auszuschließen13. Ähnlich wie EXTEM und FIBTEM mit ROTEM enthalten der EX-Test und der FIB-Test mit ClotPro Polybrene, um hohe Heparinkonzentrationen während der CPB zu neutralisieren. Mit ROTEM wurden alle Messungen mit 300 μL Vollblut mit jedem Reagenz und CaCl2 (insgesamt: 340 μL) durchgeführt. Die folgenden Variablen wurden erfasst: CT (s), was der Verzögerungszeit vor der Gerinnung entspricht, A5 (mm) und A10 (mm), die der Amplitude der Gerinnselfestigkeit 5 und 10 Minuten nach CT entsprechen, MCF (mm) als maximale Zugkraft Stärke des Gerinnsels16. Die Subtraktion des FIB-Tests (FIBTEM) vom EX-Test (EXTEM) wurde ebenfalls als Thrombozytenkomponente der Gerinnselbildung erfasst.

Die Thrombozytenzahl wurde in einem Hämatologie-Analysegerät gemessen. Plasma-PT, aPTT, Fibrinogen und FXIII-Spiegel wurden mit einem Gerinnungsanalysator (STACIA; LSI Medience Co., Tokio, Japan) unter Verwendung der Kits und Anweisungen des Herstellers gemessen. Die Fibrinogenspiegel wurden unter Verwendung einer Clauss-Methode (Thrombocheck Fib, Sysmex, Kobe, Japan) bestimmt. Die FXIII-Spiegel wurden mittels eines latexphotometrischen Immunoassays bestimmt.

Der endogene TG-Assay wurde gemäß der zuvor veröffentlichten Methode17 gemessen. Alle Reagenzien für den Test wurden von Diagnostica Stago (Parsippany, NJ, USA) bezogen. Da der TG-Assay sehr empfindlich auf sehr niedrige Heparinkonzentrationen reagiert, wurden nur zwei Probenpunkte ohne Heparinkontamination ausgewählt (dh Basislinie und Ende der Operation). Diese Plasmaproben wurden vor der TG-Messung mit Heparinase-I behandelt. Achtzig Mikroliter plättchenarmes Plasma wurden in die Vertiefungen einer 96-Well-Mikrotiterplatte gegeben, gefolgt von 20 µL 5 pmol/L Gewebefaktor. Um die Reaktion zu starten, wurden 20 µL der Substratpufferlösung zugegeben und die TG-Reaktion mit einem Fluoreszenzlesegerät überwacht. Die Verzögerungszeiten (Minuten), die Zeit bis zum Spitzenwert (Minuten) und die Spitzenwerte von TG (nM) wurden erfasst.

Basierend auf früheren Studien, die die Korrelationen zwischen verschiedenen viskoelastischen Messungen (r = 0,65–0,87)18,19,20 zeigten, ergaben Berechnungen der Stichprobengröße für r = 0,7, dass 23 Probanden mit α = 1 % und 1 − β = 90 % erforderlich sind. . Unter Berücksichtigung der Studienabbrecher wurde die Stichprobengröße auf 25 Probanden mit 100 Messungen festgelegt.

Die Daten wurden als Median (IQR) gemäß Nichtnormalverteilungen mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test ausgedrückt. Die statistische Signifikanz des Unterschieds zwischen den Gruppen wurde durch den nichtparametrischen Friedman-Test oder den Wilcoxon-Singed-Rank-Test bewertet. Ein p-Wert von 0,05 wurde als signifikant angesehen. Der Pearson-Korrelationskoeffizient wurde verwendet, um den linearen Zusammenhang zwischen ClotPro und den entsprechenden ROTEM-Variablen zu bewerten. Die Stärke der Korrelation wurde basierend auf einer gemeinsamen Definition interpretiert (0,00–0,19: sehr schwach, 0,20–0,39: schwach, 0,40–0,59: mäßig, 0,60–0,79: stark und 0,80–1,0: sehr stark). Die Übereinstimmung zwischen den Messungen wurde mithilfe des Bland-Altman-Diagramms analysiert. Der Bias wurde als Mittelwert der Differenz zwischen zwei Geräten definiert, und 95 % Übereinstimmungsgrenzen (LOA) beziehen sich auf 1,96 Standardabweichungen (SD) der mittleren Differenz. Der prozentuale Fehler (1,96 SD/Mittelwert der Referenzmethode) wurde ebenfalls berechnet, und der prozentuale Fehler, der 30 % nicht übersteigt, wurde definiert, um die Austauschbarkeit zweier Parameter anzuzeigen21,22. Für ClotPro-Variablen wurden ROC-Kurven (Receiver Operating Characteristic) berechnet, um abnormale ROTEM-Parameter vorherzusagen. Die ROTEM-Werte stellen Grenzwerte dar, die typischerweise in zielgerichteten Transfusionsalgorithmen in der Herzchirurgie verwendet werden (EXTEM CT > 80–100 s; EXTEM A5 < 30 mm, A10 < 40 mm, MCF < 35–45 mm; FIBTEM A5 < 8). mm, A10 < 5–10 mm, MCF < 10 mm; INTEM CT > 240 s, HEPEM CT > 240 s, INTEM CT: HEPTEM CT-Verhältnis > 1,0–1,2)3,5,23,24 und optimale ClotPro-Schnitt- Off-Werte wurden aus dem Youden-J-Wert ermittelt. Cohens Kappa-Koeffizienten wurden ebenfalls berechnet, um die Übereinstimmung zwischen ROTEM- und ClotPro-Analysen zu messen. Die Stärke der Übereinstimmung basierte auf einer gemeinsamen Definition (< 0,00: schlecht, 0,00–0,20: gering, 0,21–0,40: mittelmäßig, 0,41–0,60: mäßig, 0,61–0,80: erheblich und 0,81–1,0: nahezu perfekt). Alle Analysen wurden mit Graph-Pad Prism (Version 9; Graph-Pad Software Inc., San Diego, CA, USA) oder JMP (Version 16; SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) durchgeführt.

Die demografischen Merkmale der Patienten sind in Tabelle 2 aufgeführt. Bei 25 Patienten wurden leicht bis mäßig komplexe Eingriffe durchgeführt, darunter Klappenersatz (n = 18), Ersatz der aufsteigenden Aorta (n = 4), vollständiger Bogenersatz (n = 1) und Herztumorresektion (n = 2). Die mittlere CPB-Zeit betrug 147 (134–205) Minuten.

Es gab eine signifikante Korrelation zwischen EX-Test-CT und EXTEM-CT (r = 0,63; p < 0,001, Abb. 1A). Die Bland-Altman-Analyse zwischen den CTs zeigte Unterschiede in der Bias von 6,3 s (95 % LOA: − 28,4 bis 40,9 s) und der prozentuale Fehler des EX-Tests betrug 44,7 %. Zu Studienbeginn gab es keinen Unterschied zwischen beiden, aber die CT nach CPB war bei der EX-Test-CT im Vergleich zur EXTEM-CT signifikant verlängert (104 [96–109] bzw. 81 [74–91]; p < 0,05). Beide CTs ergaben signifikante Korrelationen mit PT/INR, aber die Korrelation war beim EX-Test stärker als beim EXTEM (r = 0,80 bzw. 0,41) (Abb. 2A). Es gab schwache bis mäßige Korrelationen zwischen viskoelastischen und TG-Parametern. Die Korrelation zwischen Verzögerungszeit und CT war beim EX-Test im Vergleich zum EXTEM stark (r = 0,49 bzw. 0,42, p < 0,005; Abb. 2B). Darüber hinaus war die Korrelation zwischen Peak-TG und CT im EX-Test statistisch signifikant (r = 0,42, p < 0,005), nicht jedoch im EXTEM (r = 0,19, p = 0,18) (Abb. 2D).

Zusammenhang zwischen EX-Test und EXTEM. Lineare Regression und Bland-Altman-Analyse zwischen EX-Test-CT und EXTEM-CT (A). Lineare Regression und Bland-Altman-Analyse der Gerinnselfestigkeit zwischen EX-Test und EXTEM; A5 (B), A10 (C) und MCF (D). Die durchgezogene Linie in der Bland-Altman-Analyse stellt Voreingenommenheit dar, und gepunktete Linien stellen 95 %-Grenzen der Übereinstimmungen dar. CT-Gerinnungszeit, MCF maximale Gerinnselfestigkeit.

Korrelation zwischen EX-Test/EXTEM CT und Laborkoagulationsvariablen. Lineare Regressionsanalyse zwischen EX-Test/EXTEM CT und PT/INR (A), TG-Verzögerungszeit (B), TG-Zeit bis zum Peak (C) und Peak-TG (D). CT-Gerinnungszeit, PT/INR-Prothrombinzeit/internationales normalisiertes Verhältnis, TG-Thrombinbildung.

Der Parameter der Gerinnselfestigkeit zwischen EX-Test und EXTEM zeigte sehr starke Korrelationen (r = 0,97, 0,97 und 0,98 in A5, A10 bzw. MCF: p < 0,001 bzw.) (Abb. 1B–D). Der MCF hatte einen geringeren Bias (Bias = − 1,4 mm) mit einer guten Übereinstimmung (95 % LOA: − 5,4 bis 2,6 mm), obwohl der Bias in A5 relativ groß war (Bias = 4,9 mm, 95 % LOA: 0,1 bis 9,6). mm). Der prozentuale Fehler des EX-Test-MCF betrug 7,3 %.

Es gab eine signifikante Korrelation zwischen IN-Test-CT und INTEM-CT (r = 0,67; p < 0,001, Abb. 3A). Die Bland-Altman-Analyse zwischen diesen zeigte Unterschiede in der Bias von − 27,2 s (95 % LOA: − 89,4 bis 35,1 s) und der prozentuale Fehler der IN-Test-CT betrug 31,4 %. Es gab moderate Korrelationen zwischen aPTT und IN-Test-CT bzw. INTEM-CT (r = 0,62 bzw. 0,65; p < 0,001). Die Bland-Altman-Analyse zwischen HI-Test-CT und HEPTEM-CT ergab Unterschiede in der Bias von −17,7 s mit breiter LOA (−76,8 bis 41,4 s), wohingegen der mittlere Unterschied zwischen dem Verhältnis von IN-Test-CT:HI-Test-CT und INTEM-CT:HEPTEM betrug Das CT-Verhältnis zeigte eine Abweichung von –0,003 (95 % LOA: –0,25 bis 0,24) (Abb. 4).

Zusammenhang zwischen IN-Test und INTEM. Lineare Regression und Bland-Altman-Analyse zwischen IN-Test-CT und INTEM-CT (A). Lineare Regression und Bland-Altman-Analyse der Gerinnselfestigkeit zwischen IN-Test und INTEM; A5 (B), A10 (C) und MCF (D). Die durchgezogene Linie in der Bland-Altman-Analyse stellt Voreingenommenheit dar, und gepunktete Linien stellen 95 %-Grenzen der Übereinstimmungen dar. CT-Gerinnungszeit, MCF maximale Gerinnselfestigkeit.

Zusammenhang zwischen HI-Test und HEPTEM. Lineare Regression (A) und Bland-Altman-Analyse (B) zwischen HI-Test-CT und HEPTEM-CT. Lineare Regression (C) und Bland-Altman-Analyse (D) zwischen dem IN-Test-CT:HI-Test-CT-Verhältnis und dem INTEM-CT:HEPTEM-CT-Verhältnis. Die durchgezogene Linie in der Bland-Altman-Analyse stellt Voreingenommenheit dar, und gepunktete Linien stellen 95 %-Grenzen der Übereinstimmungen dar. CT-Gerinnungszeit.

Es gab sehr starke Korrelationen bei den Parametern der Gerinnselfestigkeit zwischen IN-Test und INTEM (r = 0,93, 0,96 und 0,95 in A5, A10 bzw. MCF: p < 0,001 bzw.) (Abb. 3B – D). In der Bland-Altman-Analyse wurde eine Abweichung von – 5,0 mm zwischen MCFs gefunden (95 % LOA: – 9,6 bis – 0,43 mm), und der prozentuale Fehler des IN-Test-MCF betrug 8,3 %.

Es gab sehr starke Korrelationen im Parameter der Gerinnselfestigkeit zwischen FIB-Test und FIBTEM (r = 0,91, 0,93 und 0,93 in A5, A10 bzw. MCF: p < 0,001 bzw.) (Abb. 5A – C). Die Bland-Altman-Analyse zwischen zwei MCFs zeigte eine Abweichung von 1,8 mm bei einem schmalen LOA (- 1,9 bis 5,5 mm) (Abb. 5C), und der prozentuale Fehler des FIB-Test-MCF betrug 27,0 %. Es gab sehr starke Korrelationen zwischen den Plasma-Fibrinogenspiegeln und dem FIB-Test-MCF oder FIBTEM-MCF (r = 0,84 bzw. 0,90; p < 0,001; Abb. 5D). Plasmafaktor Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der Thrombozytenzahl und dem Unterschied zwischen EX-Test und FIB-Test bzw. EXTEM und FIBTEM gefunden (r = 0,58 und 0,68; p < 0,001; Abb. 5F).

Zusammenhang zwischen FIB-Test und FIBTEM. Lineare Regression und Bland-Altman-Analyse der Gerinnselfestigkeit zwischen FIB-Test und FIBTEM; A5 (A), A10 (B) und MCF (C). Lineare Regression zwischen FIB-Test/FIBTEM MCF und Plasma-Fibrinogen (D) oder Plasma-FXIII (E). Lineare Regression zwischen Thrombozytenzahl und Differenz zwischen EX-Test-MCF und FIB-Test-MCF oder EXTEM-MCF und FIBTEM-MCF (F). Die durchgezogene Linie in der Bland-Altman-Analyse stellt Voreingenommenheit dar, und gepunktete Linien stellen 95 %-Grenzen der Übereinstimmungen dar. MCF maximale Gerinnselfestigkeit, FXIII Faktor XIII.

Die Ergebnisse der ROC-Analysen sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Grenzwerte der ClotPro-Tests sagten spezifische Werte der entsprechenden ROTEM-Schwellenwerte mit hoher Fläche unter den Kurven (0,86–1,0) und negativen Vorhersagewerten (0,92–1,0) voraus. Basierend auf den Kappa-Koeffizienten-Analysen gab es nur eine geringe Übereinstimmung zwischen EXTEM CT und EX-Test CT (Κ = 0,34; p < 0,001) und eine mäßige Übereinstimmung zwischen INTEM CT und IN-Test CT (Κ = 0,62; p < 0,001). Darüber hinaus gab es nur eine geringe Übereinstimmung zwischen dem INTEM-CT:HEPTEM-CT-Verhältnis und dem IN-Test-CT:HI-Test-CT-Verhältnis (Κ = 0,39; p = 0,030). Es wurden starke Übereinstimmungen bei den Parametern der Gerinnselfestigkeit zwischen EXTEM und EX-Test gefunden (K > 0,8; p < 0,0001). Die Übereinstimmung zwischen den Parametern der FIBTEM- und FIB-Test-Gerinnselfestigkeit war nur erheblich (K < 0,8 bzw. p < 0,0001).

In dieser vergleichenden Studie zu viskoelastischen Messungen in der Herzchirurgie haben wir gezeigt, dass ClotPro-Parameter starke Korrelationen mit ROTEM-Parametern aufweisen. Unsere Daten zeigten, dass extrinsische und intrinsische MCF-Parameter mit geringen Fehlerprozentsätzen austauschbar waren, fibrinspezifische MCF- und CT-Ergebnisse jedoch nicht. Die ClotPro-Parameter korrelierten schwach bis stark mit verschiedenen Plasmakoagulationstests in Zentrallabors. Die Korrelation des durch Gewebefaktoren ausgelösten PT- oder TG-Assays war mit ClotPro besser als mit ROTEM. Die ROC-Analysen zeigten, dass ClotPro in der Lage war, etablierte ROTEM-Schwellenwerte in der Herzchirurgie zu emulieren. Allerdings zeigten die Parameter EXTEM CT, INTEM CT, INTEM CT:HEPTEM CT-Verhältnis und FIBTEM-Gerinnselfestigkeit nur eine begrenzte Übereinstimmung mit Cohens Kappas unter 0,8. Dementsprechend sollte die Extrapolation der ClotPro-Testergebnisse auf etablierte Transfusionsalgorithmen unter Verwendung von ROTEM mit Vorsicht betrachtet werden.

Der ClotPro wird zunehmend als neues viskoelastisches Gerät eingesetzt11,12,13,25,26,27,28,29 und ist derzeit in Europa und Japan erhältlich. Es gab eine klinische Studie für CPB-Patienten, die ClotPro verwendeten, aber das Ziel der Studie war die Bewertung des TPA-Tests allein27. Unsere Studie war der erste direkte Ex-vivo-Vergleich von Standard-ClotPro-Tests mit einem etablierten ROTEM-Test in der CPB-Chirurgie. Es wurde wiederholt gezeigt, dass die Implementierung von ROTEM-Parametern in Transfusionsalgorithmen die Bluttransfusionsmengen bei CPB-Chirurgie reduziert3,4,5. In den randomisierten klinischen Studien mit ROTEM berücksichtigte der Transfusionsalgorithmus hauptsächlich die Gerinnungsfestigkeit von EXTEM CT, EXTEM und FIBTEM. Für die Implementierung in der Herzchirurgie müssen gerätespezifische Schwellenwerte für ClotPro festgelegt werden. Unsere Daten deuten auf eine hohe Übereinstimmung zwischen den Gerinnselfestigkeitsparametern von EXTEM und EX-Test mit geringen prozentualen Fehlern (K zwischen 0,85 und 0,89) hin. Andere Parameter zeigten jedoch nur eine geringe bis erhebliche Übereinstimmung (K zwischen 0,34 und 0,76). Die Abweichungen zwischen zwei Geräten waren bei den Parametern der Gerinnselfestigkeit für den extrinsischen oder intrinsischen Test minimal. Die geringere Übereinstimmung mit einem prozentualen Fehler von 27 % und einer offensichtlichen Abweichung (Vorspannung = 1,8 mm, Abb. 5C) zwischen FIBTEM und FIB-Test-MCF kann sich jedoch auf Fibrinogenersatztherapien auswirken. Unsere Studie bestätigte auch, dass die Wirksamkeit von ClotPro (A5 oder A10) bei der Vorhersage von ROTEM-Schwellenwerten bei früher Gerinnselfestigkeit mit der von MCF vergleichbar ist.

In Bezug auf die CT wurden erhebliche Unterschiede bei extrinsischen und intrinsischen Tests zwischen ClotPro- und ROTEM-Geräten festgestellt (Abb. 1, 3). Und die Variabilität war im EX-Test-CT mit einem hohen prozentualen Fehler von 44,7 % deutlich ausgeprägt. Gillissen et al. verglichen verschiedene Parameter zwischen ROTEM delta und ROTEM sigma, dem halbautomatischen Nachfolger, bei Patienten mit postpartalen Blutungen30. In ihrer Studie gab es eine starke Korrelation im EXTEM MCF zwischen zwei Geräten (r = 0,84), aber keine signifikante Korrelation im EXTEM CT (r = 0,18). Es wird spekuliert, dass mehrere Faktoren, darunter die Zusammensetzung der Reagenzien und unterschiedliche Messprinzipien, die Ergebnisse der Gerinnungszeit beeinflussen13,31. Insbesondere die Verwendung verschiedener Gewebefaktorquellen kann im Gegensatz zu standardisierten Prothrombinzeittests in Zentrallabors zu Abweichungen bei den Ergebnissen der durch Gewebefaktoren ausgelösten Gerinnungszeit führen. Obwohl die Zugabe von Reagenz bei ROTEM-Messungen zu einer gewissen Verdünnung der Blutprobe führt, ist bei ClotPro-Messungen mit der Trockenreagenztechnologie keine zusätzliche Verdünnung erforderlich. Tatsächlich sind die Referenzbereiche der CTs in ROTEM-Assays hoch im Vergleich zu denen in entsprechenden ClotPro-Assays (Tabelle 1). Eine zusätzliche Verdünnung bei der ROTEM-Messung kann auf CT-Ergebnisse zurückzuführen sein.

Darüber hinaus zeigten unsere Daten, dass beide viskoelastischen Messungen signifikante Korrelationen mit Standard-Plasmakoagulationstests aufweisen. Die Korrelationen zwischen durch Gewebefaktoren ausgelösten PT- und TG-Parametern waren bei der EX-Test-CT im Vergleich zur EXTEM-CT stark (Abb. 2). Interessanterweise war die Verlängerung der CT nach CPB im EX-Test größer. Diese Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass die EX-Test-CT anfälliger für einen Abfall des Prothrombins nach der Hämodilution ist32. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um zu beurteilen, ob die EX-Test-CT bei der Bestimmung der Notwendigkeit einer Transfusion bei CPB-Operationen empfindlicher ist als die EXTEM-CT. Unsere Daten zeigten, dass sowohl die Ergebnisse der IN-Test- als auch der HI-Test-CT deutlich niedriger waren als die Ergebnisse der INTEM- bzw. HEPTEM-CT. Dementsprechend gab es keine Verzerrung zwischen dem IN-Test:HI-Test-Verhältnis und dem INTEM:HEPTEM-Verhältnis. Es ist möglich, dass das IN-Test:HI-Test-Verhältnis ein klinischer Ersatz für ROTEM nach der Protaminumkehr ist.

Um den Beitrag von Blutplättchen zur Fibrinviskoelastizität auszuschließen, verwendet ClotPro zusätzlich zu Cytochalasin D Tirofiban als Blutplättcheninhibitor. Solomon et al. verglichen die Wirkung von Tirofiban in Kombination mit Cytochalasin D (FIBTEM PLUS) auf die ROTEM-Gerinnselfestigkeit im Vergleich zu Cytochalasin D allein33. In ihrer Studie war der FIBTEM-MCF in der Kombination bei der Baseline-Probe signifikant niedriger als in Cytochalasin D allein33. Unsere Ergebnisse zeigten jedoch keinen Vorteil der Verwendung von Tirofiban bei fibrinspezifischen viskoelastischen Tests. Der FIB-Test MCF hatte starke Korrelationen mit der Plasma-Fibrinogenkonzentration und der Faktor Die Korrelation der Thrombozytenkomponente der Gerinnselbildung (unter Verwendung der Differenz zwischen extrinsisch ausgelösten und fibrinspezifischen Tests) mit der Thrombozytenzahl war bei ROTEM im Vergleich zu ClotPro ebenfalls besser (r = 0,68 bzw. 0,58; Abb. 5F). Darüber hinaus war der FIB-Test im Vergleich zum FIBTEM mit einer höheren Gerinnselfestigkeit verbunden, was möglicherweise auf eine noch geringere Thrombozytenhemmung im FIB-Test hindeutet (Abb. 5A–C). Die weitere Untersuchung ist erforderlich, um den Unterschied zwischen zwei fibrinspezifischen viskoelastischen Messungen zu klären.

Der Messprozess der aktuellen ROTEM-Generation (ROTEM Sigma) ist vollautomatisch und die Reagenzien bestehen aus einer gebrauchsfertigen Verbrauchskartusche. Obwohl beim ClotPro-Gerät ein Pipettieren erforderlich ist, kann das System mit der „aktiven Spitze“, das keinen Umgang mit Reagenzien erfordert, ein unkompliziertes Verfahren ermöglichen. ClotPro ermöglicht 6 gleichzeitige Tests, während andere viskoelastische Geräte normalerweise über 4 Kanäle verfügen. Eine umfassende Testverfügbarkeit kann klinische Vorteile aus einer umfassenden Gerinnungsbeurteilung bei schweren Gerinnungsstörungen, der präoperativen Verwendung von Antikoagulanzien und der Protamin-Heparin-Dosierung in der Herzchirurgie bringen.

In unserer Studie gibt es eine wesentliche Einschränkung. Obwohl der Hauptzweck dieser Studie darin bestand, die Beziehungen zwischen ClotPro und ROTEM zu bewerten, sind die Probenzahlen möglicherweise nicht ausreichend, um optimale Grenzwerte für ClotPro zu definieren. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, klinische Ergebnisse wie Blutungen oder Bluttransfusionsmengen zu ermitteln. Da die Entscheidung zur Transfusion von hämostatischen Produkten nicht auf ROTEM- oder ClotPro-Ergebnissen beruhte, können wir den reduzierenden Effekt von ClotPro auf die Bluttransfusion nicht kommentieren. Zukünftige interventionelle Studien zur Bewertung des Zusammenhangs zwischen ClotPro und relevanten klinischen Ergebnissen sind erforderlich.

Unsere Studie weist eine weitere Einschränkung auf. Wir haben keinen TPA-Test zur Bewertung der Wirkung von Antifibrinolytika durchgeführt, obwohl bei allen Patienten die gleiche Dosis Tranexamsäure angewendet wurde. Es ist plausibel, dass mit diesem speziellen Test parallel zu den von uns verwendeten Standard-ClotPro-Tests ein umfassenderer hämostatischer Ansatz implementiert werden könnte. Derzeit laufen weitere Studien zur Bewertung der Wirksamkeit des TPA-Tests in der Herzchirurgie.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Daten darauf hindeuten, dass die Parameter der ClotPro-Gerinnselfestigkeit stark mit ROTEM- und Plasma-Labormessungen bei herzchirurgischen Patienten korrelieren. Die Austauschbarkeit der MCFs zwischen EX-Test und EXTEM-Assays war hoch, es wurden jedoch erhebliche Unterschiede bei den CTs und den Parametern der FIBTEM-Gerinnselfestigkeit festgestellt. Weitere klinische Studien mit großen Patientenpopulationen sind erforderlich, um optimale Grenzwerte für ClotPro in der Herzchirurgie festzulegen.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Die Studie wurde durch einen Zuschuss für wissenschaftliche Forschung des japanischen Ministeriums für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie (Nr. 18K08823 an SO) unterstützt.

Abteilung für Anästhesiologie, Medizinische Universität der Präfektur Kyoto, Kyoto, Japan

Ryogo Yoshii, Teiji Sawa und Satoru Ogawa

Abteilung für Herz-Kreislauf-Chirurgie, Medizinische Universität der Präfektur Kyoto, Kyoto, Kyoto, Japan

Hidetake Kawajiri

Abteilung für Schmerztherapie und Palliativmedizin, Medizinische Universität der Präfektur Kyoto, Kawaramachi Hirokoji, Kamigyo, Kyoto, 602-8566, Japan

Fumimasa Amaya und Satoru Ogawa

Abteilung für Anästhesiologie, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma, USA

Kenichi A. Tanaka

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RY: Dieser Autor hat geholfen, den Patienten zu rekrutieren, die Daten zu sammeln und zu analysieren. TS: Dieser Autor hat geholfen, den endgültigen Entwurf des Manuskripts zu überarbeiten und zu genehmigen. HK: Dieser Autor hat geholfen, den endgültigen Entwurf des Manuskripts zu überarbeiten und zu genehmigen. FA: Dieser Autor hat geholfen, den endgültigen Entwurf des Manuskripts zu überarbeiten und zu genehmigen. KT: Dieser Autor hat geholfen, den endgültigen Entwurf des Manuskripts zu überarbeiten und zu genehmigen. SO: Dieser Autor half bei der Konzeption, half bei der Gestaltung der Studie und beim Verfassen des ersten Entwurfs des Manuskripts.

Korrespondenz mit Satoru Ogawa.

KAT hat an einer vom Instrumentation Laboratory (Bedford, MA, USA) gesponserten Forschungsstudie teilgenommen. Die anderen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Yoshii, R., Sawa, T., Kawajiri, H. et al. Ein Vergleich des ClotPro-Systems mit der Rotationsthromboelastometrie in der Herzchirurgie: eine prospektive Beobachtungsstudie. Sci Rep 12, 17269 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-22119-x

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Eingegangen: 09. April 2022

Angenommen: 10. Oktober 2022

Veröffentlicht: 14. Oktober 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-22119-x

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